Razvoj in proizvodnja podobnih bioloških zdravil

Kako izdelujejo podobna biološka zdravila?

Ključni spoznanji, ki sta omogočili razvoj bioloških zdravil, sta bili odkritje sestave DNK leta 1953, nato pa še odkritje tehnologije rekombinantne DNK. Ta metoda omogoča izolacijo dela DNK z genskimi informacijami (gen), ki so osnova za izdelavo želene beljakovine oziroma zdravilne učinkovine v primeru bioloških zdravil. Košček tega genskega zapisa oziroma molekule DNK  nato vstavijo v ustrezno živo celico (najpogosteje se uporabljajo bakterije, kvasovke ali celice sesalcev). Lastni mehanizmi živih celic poskrbijo, da se vstavljeni gen v njej začne prepisovati in posledično izdeluje želene biološke učinkovine. ^1, 2

Vendar postopek ni tako enostaven, kot se morda zdi. V ozadju so zapletena tehnologija in vrhunska oprema ter izvrstni raziskovalci in tehnologi. Proizvodni proces je zelo kompleksen in  dolgotrajen: v povprečju od priprave prve celične kulture do nastanka biološke učinkovine traja dva meseca. Celoten razvoj od prve celične kulture do prve serije biološke učinkovine pa traja od pet do sedem let. ¹

Nastajanje zdravilnih učinkovin v teh spremenjenih celicah dosežejo tako, da celice shranjujejo v bioreaktorjih pri natančno nadzorovanih pogojih, jim dodajo ustrezna hranila in jih vzdržujejo na ustrezni temperaturi, kar omogoča biosintezo (to je naraven proces, ki poteka v živih celicah).³

Premišljeni in strogo nadzorovani proizvodni postopki omogočajo, da se celice v bioreaktorju nenehno razmnožujejo in s procesom biosinteze postanejo neizčrpne »tovarne« učinkovine za boj proti boleznim.  Občasno  vsebino bioreaktorja odvzamejo (znanstveniki postopek imenujejo »žetev«) in jo prečistijo, da dobijo zdravilno učinkovino, nato pa pripravijo končno zdravilo in ga zapakirajo v obliko, ki je že pripravljena za uporabo, npr. injekcijske brizge.³

V Leku smo izjemno ponosni, da so naši znanstveniki med pionirji na področju podobnih bioloških zdravil. Pred kar tremi desetletji smo se prav v Leku v tesnem sodelovanju s Kemijskim inštitutom začeli ukvarjati z rekombinantno tehnologijo, ki je temeljnega pomena za biofarmacevtiko. Do zdaj smo na področju podobnih bioloških zdravil naredili izjemen napredek, z novo napovedano naložbo v razvoj podobnih bioloških zdravil pa bomo skupaj z obstoječim Sandozovim razvojnim centrom v Ljubljani postali ena ključnih lokacij Sandozovega globalnega razvoja, na kateri bo potekal razvoj generičnih in podobnih bioloških zdravil.

Projektna vizualizacija novega razvojnega centra za podobna biološka zdravila v Ljubljani

Projektna vizualizacija proizvodnje podobnih bioloških zdravil v Lendavi

Kako poteka odobritev podobnega biološkega zdravila?

V državah s strogimi predpisi, kot so evropske države, Kanada, Japonska, Avstralija in ZDA, podobna biološka zdravila odobrijo isti regulatorni organi kot referenčna biološka zdravila, pri čemer uporabljajo enake regulatorne sisteme in enak znanstven pristop kot pri odobritvi referenčnih bioloških zdravil.

»Biološko podobnost« potrdijo s postopkom, ki temelji na zanesljivih primerjavah podobnega biološkega zdravila in referenčnega biološkega zdravila, pri čemer natančno preverjajo kakovost, varnost in učinkovitost.¹ Izraz »podobno biološko« (angl. biosimilars) se namreč sme uporabljati samo za opis biološkega zdravila, ki je prestalo temeljit postopek laboratorijskih analiz, predkliničnega testiranja (raziskave na zdravih prostovoljcih) in kliničnih študij za primerjavo podobnega biološkega zdravila z referenčnim biološkim zdravilom. Ta postopek zagotavlja, da bo zdravilo za bolnika enako varno in bo imelo enake koristne učinke kot referenčno biološko zdravilo.¹ Regulatorni organ zdravilo označi kot »podobno biološko«, zato ta izraz pomeni potrditev njegove kakovosti in primerljivosti. Seveda se podobna biološka zdravila po odobritvi spremljajo enako natančno kot referenčna biološka zdravila, kar zagotavlja njihovo trajno varnost in učinkovitost.⁴

Ali dejstvo, da biološka zdravila proizvajajo žive celice, pomeni, da so tudi referenčna biološka zdravila lahko nekoliko spremenljiva?

Da. Ker jih izdelujejo žive celice, je variabilnost (imenovana »mikroheterogenost«) življenjsko dejstvo pri vseh bioloških zdravilih. Poleg te naravne težnje k variabilnosti so razlog za spremembe lahko tudi spremembe v proizvodnji, do katerih pride med življenjsko dobo biološkega zdravila. Žive celice, ki proizvajajo biološka zdravila, so namreč občutljive za spremembe.¹ Pri številnih referenčnih bioloških zdravilih je po odobritvi prišlo do več sprememb v proizvodnji.⁵

Dobra novica je, da imajo zdaj regulatorni organi in farmacevtske družbe že več desetletij izkušenj z obvladovanjem te naravno prisotne variabilnosti, zato lahko poskrbijo, da vsako odobreno biološko zdravilo (to vključuje referenčna in podobna biološka zdravila) še naprej zagotavlja enake rezultate zdravljenja pri bolnikih.

Kako proizvajalec obvladuje variabilnost bioloških učinkovin, da zagotovi, da zdravilo ostaja enako?

Za obvladovanje naravno prisotne variabilnosti bioloških zdravil mora proizvajalec z obsežno analizo dokazati, da vsaka proizvodna serija vsakega biološkega zdravila (referenčnega in podobnega) ustreza natančno določenemu razponu vrednosti. Te razpone določijo in strogo nadzorujejo regulatorni organi in farmacevtske družbe, s čimer zagotavljajo, da morebitne razlike ne pripeljejo do »drugačnega« zdravila v smislu varnosti in učinkovitosti.¹  

Variabilnost in njeno obvladovanje si lahko predstavljate kot priznavanje golov pri nogometu. Žoga mora pasti v natančno določeno ciljno območje znotraj vratnic gola. Pri tem ni pomembno, ali žoga zadene zgornji kot, spodnji kot ali sredino območja. Rezultat je v vsakem primeru enak – dosežen je gol.

Ali so podobna biološka  zdravila, potem ko so odobrena za uporabo, še naprej nadzorovana?

Da. Na trgih s strogimi predpisi se podobna biološka zdravila, tako kot vsa biološka zdravila, nenehno spremljajo tudi, ko so že odobrena za uporabo. Farmacevtske družbe imajo vzpostavljene sisteme za spremljanje uporabe svojih zdravil. Poleg tega bolnikom zelo priporočamo, da se z zdravnikom pogovorijo o morebitnih novih ali neželenih učinkih zdravil.¹